Alcheimera zāļu (AD narkotiku) kandidāti: J147, CMS121, CAD31

Kas ir Alcheimera un Geroprotektoru (NKP)

Alcheimera slimība ir visbiežākais demences cēlonis, tas ir demences veids, kas izraisa atmiņas, domāšanas un uzvedības problēmas. Simptomi parasti attīstās lēnām un laika gaitā pasliktinās, kļūstot pietiekami nopietni, lai traucētu ikdienas uzdevumus.Alcheimera slimība veido 60 procentus no 80 procentiem no demences gadījumiem. Un vecums ir lielākais riska faktors daudzām slimībām, ieskaitot Alcheimera slimību (AD) un vēzi.

Geroprotektoriem, tā ir senoterapija, kuras mērķis ir ietekmēt novecošanās un ar vecumu saistīto slimību cēloni un tādējādi pagarināt dzīvnieku dzīves ilgumu. New Salk pētījumi tagad ir identificējuši unikālu šo savienojumu apakšklasi, kas dublēti ar geroneuroprotektoriem (GNP), kas ir AD narkotiku kandidāti un palēnina peles novecošanās procesu.

Alcheimera slimības cēlonis

Pētnieki uzskata, ka nav viens Alcheimera slimības cēlonis. Kā saslimt ar Alcheimera slimību? Iespējams, ka slimība attīstās no vairākiem faktoriem, piemēram, ģenētikas, dzīvesveida un vides. Zinātnieki ir identificējuši faktorus, kas palielina Alcheimera slimības risku. Lai gan dažus riska faktorus - vecumu, ģimenes vēsturi un iedzimtību - nevar mainīt, jaunie pierādījumi liecina, ka var būt arī citi faktori, kurus mēs varam ietekmēt.

-Age

Lielākais zināmais Alcheimera slimības riska faktors ir vecuma palielināšanās, taču Alcheimera slimība nav normāla novecošanās sastāvdaļa. Lai arī vecums palielina risku, tas nav tiešs Alcheimera slimības cēlonis.

Lielākā daļa cilvēku ar šo slimību ir 65 gadus veci un vecāki. Pēc 65 gadu vecuma Alcheimera slimības risks dubultojas ik pēc pieciem gadiem. Pēc 85 gadu vecuma risks sasniedz gandrīz vienu trešdaļu.

-Ģimenes vēsture

Vēl viens spēcīgs riska faktors ir ģimenes vēsture. Tie, kuriem ir vecāks, brālis vai māsa ar Alcheimera slimību, biežāk attīstīs šo slimību. Risks palielinās, ja slimībai ir vairāk nekā viens ģimenes loceklis.

-Genetika (iedzimtība)

Zinātnieki zina, ka gēni ir iesaistīti Alcheimera slimībā. Divas gēnu kategorijas ietekmē to, vai cilvēks attīstās slimībā: riska gēni un deterministiskie gēni.

-Galvas trauma

Pastāv saikne starp galvas traumu un demences risku nākotnē. Aizsargājiet savas smadzenes, saliekot drošības jostu, piedaloties sportā, lietojot ķiveri, un “izturot pret kritieniem” savas mājas.

-Saskares galviņa

Daži no spēcīgākajiem pierādījumiem saista smadzeņu veselību ar sirds veselību. Šim savienojumam ir jēga, jo smadzenes baro viens no ķermeņa bagātākajiem asinsvadu tīkliem, un sirds ir atbildīga par asins sūknēšanu caur šiem asinsvadiem uz smadzenēm.

Alcheimera zāļu (AD narkotiku) kandidāti: J147, CMS121, CAD31

Mūsdienās Alcheimera slimība ir biomedicīnas pētījumu priekšgalā. Pētnieki strādā, lai atklātu pēc iespējas vairāk Alcheimera slimības un citu demences aspektu. Daži no visievērojamākajiem sasniegumiem ir atklājuši, kā Alcheimera slimība ietekmē smadzenes. Cerams, ka šī labākā izpratne novedīs pie jaunām ārstēšanas metodēm. Daudzas iespējamās pieejas pašlaik tiek izmeklētas visā pasaulē.

Svara zudums narkotiku 2,4-dinitrofenols (DNP) priekšrocības kultūrisms

Salk's Cellular Neurobiology Laboratory sākās ar divām ķīmiskajām vielām, kas atrodamas augos, kuri ir pierādījuši ārstnieciskas īpašības: fisetīnu, dabisku produktu, kas iegūts no augļiem un dārzeņiem, un kurkumīnu, no karija garšvielu kurkuma. No šīm grupām grupa sintēze trīs AD zāles kandidāti, pamatojoties uz viņu spēju aizsargāt neironus no daudzkārtējas toksicitātes, kas saistīta ar novecošanas smadzenēm. Laboratorija parādīja, ka šie trīs sintētiskie kandidāti (pazīstami kā CMS121, CAD31 un J147), kā arī fisetīns un kurkumīns, samazināja novecošanās molekulāros marķierus, kā arī demenci, un pagarināja peles vai mušas vidējo dzīves ilgumu.

Svarīgi, ka grupa parādīja, ka molekulārais ceļš, ko izmanto šie AD medikamentu kandidāti, ir tāds pats kā divi citi labi pētīti sintētiskie savienojumi, kas, kā zināms, pagarina daudzu dzīvnieku dzīves ilgumu. Šī iemesla dēļ un, pamatojoties uz iepriekšējo pētījumu rezultātiem, komanda saka, ka fisetīns, kurkumīns un trīs AD zāļu kandidāti atbilst definīcijai par to, ka viņi ir geroneuroprotektori.

Citi pētījumi laboratorijā nosaka, vai šiem savienojumiem ir ietekme uz orgāniem ārpus smadzenēm. „Ja šīm zālēm ir priekšrocības citām ķermeņa sistēmām, piemēram, uzturēt nieru darbību un vispārējo muskuļu veselību, tās var izmantot papildu veidos, kā ārstēt vai novērst novecošanās slimības,” saka Schubert.

- Alcheimera slimības (AD zāles) kandidāti: J147

Kurkumīna- Indijas karija garšvielu kurkuma galvenā sastāvdaļa ir multitarget savienojums, kas samazina iekaisumu, ROS ražošanu, amiloido toksicitāti un eksitotoksicitāti, un ir ļoti efektīvs AD grauzēju modeļos. Tomēr kurkumīnam ir ļoti zema neirotrofiska aktivitāte, slikta biopieejamība un slikta smadzeņu atsūkšanās. Lai uzlabotu kurkumīna neirotrofisko aktivitāti un vielmaiņas stabilitāti, mēs izmantojām SAR virzītu iteratīvu ķīmiju, lai uzlabotu farmakoloģiskās īpašības, vienlaikus palielinot tā spēju un bioloģiskās aktivitātes aspektus. Sākotnēji ļoti labilā kurkumīna diketo sistēma tika pārveidota par pirazolu, lai padarītu CNB-001, uzlabojot stabilitāti un neiroprotektīvu aktivitāti pret kurkumīnu. Sistēmiska grupu izpēte uz trim CNB-001 fenilgrupām atklāja, ka septiņu skrīninga testu hidroksilgrupas nav nepieciešamas aktivitāti. Divu metilgrupu pievienošana pirazola pievienotajam fenilgredzenam noveda pie CNB-023 ar uzlabotu spēju pār CNB-001. Tomēr CNB-023 ir ļoti lipofīls (cLogP = 7.66), un savienojumiem ar augstu lipofilitāti ir vairākas saistības. Lai samazinātu lipofilitāti un noteiktu minimālās strukturālās prasības aktivitātei, viena no divām cinnamila grupām tika noņemta un turpmākā optimizācija noveda pie ļoti spēcīgas mazas molekulas J147. J147 ir 5 – 10 reizes spēcīgāks visos skrīninga testos kā CNB-001, bet kurkumīnam ir neliela vai nekāda aktivitāte jebkurā testā. J147 ir ne tikai ļoti spēcīgs, bet arī labas fizikāli ķīmiskās īpašības (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) ir plaši pētīts normālos vecuma un AD modeļos, kur tam ir izcila terapeitiskā efektivitāte.

Kādu cilvēku, kas dara J147, var sadalīt par aromātiskiem amīniem / hidrazīniem, kas ir potenciāli kancerogēni. Lai izpētītu šo iespēju, J147 metaboliskā stabilitāte tika pētīta mikrosomās, peles plazmā un in vivo. Tas tika parādīts J147 (1146963-51-0) nesadalās aromātiskos amīnos vai hidrazīnos, ka sastatnes ir ārkārtīgi stabilas un ka tās ir pārveidotas līdz diviem vai trim oksidatīviem metabolītiem cilvēka, peles, žurkas, pērtiķu un suņu aknu mikrosomās. Lai pārbaudītu šo metabolītu drošību, mēs esam sintezējuši visus trīs cilvēka aknu mikrosomālos metabolītus un analizējuši tos bioloģiskajai aktivitātei neiroprotekcijas testos. Neviens no šiem metabolītiem nav toksisks, un daudziem metabolītiem ir tādas pašas bioloģiskas aktivitātes kā J147.

- Alcheimera slimības (AD zāles) kandidāti: CMS121

CMS121 ir atvasinājums no fisetīns. Dažu pēdējo gadu laikā mēs esam parādījuši, ka flavonoīds fisetīns ir perorāli aktīva, neiroprotektīva un izziņu veicinoša molekula vairākos CNS traucējumu dzīvnieku modeļos. Fisetīnam ir tieša antioksidanta aktivitāte, un stresa apstākļos tas var uzturēt GSH intracelulāro līmeni. Turklāt fisetīnam ir gan neirotrofiska, gan pretiekaisuma darbība. Šis plašais darbību klāsts liecina, ka fisetīnam ir spēja samazināt neiroloģisko funkciju zudumu, kas saistīts ar vairākiem traucējumiem. Tomēr tā relatīvi augstais EC50 šūnās balstītos testos (2–5 μM), zema lipofilitāte (cLogP 1.24), augsts tPSA (107) un slikta biopieejamība ierobežo fisetīna turpmāko attīstību kā zāļu kandidātu.

Uzdevums bija uzlabot fisetīna iedarbību vairākos neiroprotektīvos ceļos, vienlaikus mainot tā fizikāli ķīmiskās īpašības, lai tie būtu konsekventāki ar veiksmīgu CNS zāļu īpašībām (molekulmasa ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Fisetīna uzlabošanai tika izmantotas divas dažādas pieejas. Pirmajā gadījumā dažādas hidroksilgrupas tika sistemātiski modificētas, lai izslēgtu iespējamos sulfāta / glikuronidāta metabolītus. Otrajā pieejā flavona sastatnes tika nomainītas uz hinolīnu, tajā pašā laikā saglabājot galvenos fisetīna strukturālos elementus. Izmantojot mūsu daudznozaru zāļu atklāšanas pieeju, mēs esam radījuši vairākus atvasinājumus ar ievērojami pastiprinātām aktivitātēm neiroprotektīvajā oksitozē un izēmijas testi in vitro. Trīs papildu fisetīna aktivitātes tika saglabātas atvasinājumos, tostarp GSH uzturēšana, baktēriju lipopolisaharīdu (LPS) inducēta mikrogliju aktivācija un PC12 šūnu diferenciācija, kas ir neirotrofiskās aktivitātes rādītājs. Flavona atvasinājums CMS-140 un hinolona atvasinājums CMS-121 ir 600 un 400 reizes spēcīgāks nekā fisetīns išēmijas testā (attēls . Tādējādi ir iespējams saglabāt polifenola daudzfunkcionālās īpašības, vienlaikus uzlabojot savienojuma fizioloģiskās un farmakoloģiskās īpašības.

- Alcheimera slimības (AD zāles) kandidāti: CAD31

Visas daudzveidīgās CAD31 fizioloģiskās sekas bija labvēlīgas, novēršot dažus toksiskus notikumus ar vecumu saistītām neirodeģeneratīvām slimībām.

CAD31 ir Alcheimera slimības (AD) zāļu kandidāts, kas tika izvēlēts, pamatojoties uz tā spēju stimulēt cilvēka embrija cilmes šūnu atvasinātu neironu prekursoru šūnu replikāciju, kā arī APPswe / PS1ΔE9 AD pelēm. Lai virzītos CAD-31 virzienā uz klīniku, tika veikti eksperimenti, lai noteiktu tā neiroprotektīvās un farmakoloģiskās īpašības, kā arī noteiktu tā terapeitisko efektivitāti stingrā AD peles modelī.

CAD31 piemīt spēcīgas neiroprotekcijas īpašības sešos atšķirīgos nervu šūnu testos, kas imitē vecās smadzenēs novēroto toksicitāti. Farmakoloģiskie un provizoriskie toksikoloģiskie pētījumi liecina, ka CAD31 ir smadzeņu sašaurināšanās un, iespējams, droši. Pārtraucot vecas, simptomātiskas APPswe / PS1ΔE9 AD peles, sākot no 10 mēnešu vecuma, 3 papildu mēnešiem slimības terapeitiskā modelī, tika samazināts atmiņas deficīts un smadzeņu iekaisums, kā arī palielinājās izteiksmes rādītājs. sinaptiskās olbaltumvielas. Mazo molekulu vielmaiņas dati no smadzenēm un plazmas parādīja, ka lielākais CAD-31 efekts ir koncentrēts uz taukskābju metabolismu un iekaisumu. Gēnu ekspresijas datu ceļa analīze parādīja, ka CAD-31 bija būtiska ietekme uz sinapses veidošanās un AD enerģijas metabolisma ceļiem.

Secinājumi

Pētniecības grupa tagad koncentrējas uz divu NKP iegūšanu cilvēku klīniskajos pētījumos. Fisetīna atvasinājums CMS121 pašlaik ir dzīvnieku toksikoloģijas pētījumos, kas nepieciešami FDA apstiprināšanai, lai sāktu klīniskos pētījumus. Kurkumīna atvasinājums, J147, ir FDA pārskatā par pabalstu, lai sāktu klīniskos pētījumus AD sākumā nākamā gada sākumā. Klīniskajos pētījumos grupa plāno iekļaut novecošanās bioķīmiskos marķierus, lai noteiktu iespējamo laboprotektīvo iedarbību. Izmeklētāji apgalvo, ka šo AD zāļu kandidātu atklāšana apstiprina zāļu atklāšanas modeli, ko tie ir izstrādājuši kā ticamu metodi papildu identifikācijai NKP savienojumi kas veicinās veselīgu novecošanu. Tas varētu ievērojami paātrināt cauruļvadu lietošanu, lai ārstētu novecošanās slimības, par kurām pašlaik nav izārstēt.