Pretvēža zāles Acalabrutinib: CLL / SLL / MCL ārstēšana - AASraw
AASraw vairumā ražo kanabidiola (CBD) pulveri un kaņepju ēterisko eļļu!

Pretvēža zāles Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutiniba fons
  2. Acalabrutinib atsauksmes
  3. Acalabrutiniba ārstēšana (lieto)
  4. Acalabrutiniba darbības mehānisms
  5. Kādas ir Acalabrutinib iespējamās blakusparādības?
  6. Acalabrutinibs VS Ibrutinibs
  7. Pētījums: Acalabrutinibs par hroniskas limfoleikozes (CLL) ārstēšanu

 

Acalabrutiniba fons

Līdz šim acalabrutinibs tika izmantots pētījumos, kas cita starpā pētīja B-All, mielofibrozes, olnīcu vēža, multiplās mielomas un Hodžkina limfomas ārstēšanu.

No 31. gada 2017. oktobra FDA apstiprināja Astra Zeneca iekšķīgi lietoto Calquence (acalabrutinibu). Šis Brutona tirozīna kināzes (BTK) inhibitors ir indicēts hroniskas limfoleikozes, mazas limfocītu limfomas un pieaugušo pacientu ar Mantle Cell Lymphoma (MCL) ārstēšanai, kuri jau ir saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju.

Zināms arī kā ĀKK-196, acalabrutinibs tiek uzskatīts arī par otrās paaudzes BTK inhibitoru, jo tas tika racionāli izstrādāts kā spēcīgāks un selektīvāks nekā ibrutinibs, teorētiski tika sagaidīts, ka tas parādīs mazāk nelabvēlīgu seku, pateicoties minimizētai blakus esošo cilvēku ietekmei uz citiem mērķiem, nevis BTK.

Neskatoties uz to, acalabrutinibs tika apstiprināts saskaņā ar FDA paātrināto apstiprināšanas ceļu, kas ir balstīts uz vispārējo reakcijas ātrumu un atvieglo agrāku zāļu apstiprināšanu, kas ārstē nopietnus apstākļus vai / un kas atbilst neapmierinātām medicīniskām vajadzībām, pamatojoties uz aizstājēju. Turpmāk apstiprinātās acalabrutiniba pašreizējās indikācijas apstiprināšana vēlāk var būt atkarīga no nepārtrauktas klīniskā ieguvuma pārbaudes un apraksta konfimācijas pētījumos.

Turklāt FDA piešķīra šīm zālēm prioritāro pārskatu un izrāvienu terapijas apzīmējumus. Tā saņēma arī retu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu apzīmējumu, kas stimulē narkotiku izstrādi retām slimībām. Šajā laikā notiek vai ir pabeigti vairāk nekā 35 klīniskie pētījumi 40 valstīs ar vairāk nekā 2500 pacientiem. Turpmāki pētījumi par akalabrutiniba terapeitiskās izmantošanas labāku izpratni un paplašināšanu 5.

 

Acalabrutinibs Atsauksmes

Acalabrutinibs (CAS:1420477-60-6), kas tiek tirgots ar Calquence® tirdzniecības nosaukumu ASV un Kanādā, ir otrās paaudzes Bruton's tirozīna kināzes (BTK) mazo molekulu inhibitors. Perorāli ievadot, acalabrutinibs saistās un neatgriezeniski inhibē BTK aktivitāti, kas novērš gan B šūnu aktivāciju, gan B šūnu mediētu signālu. Šī darbība noved pie ļaundabīgo B šūnu, kas pārspīlē BTK, augšanas kavēšanas. BTK ir nepieciešams B šūnu signalizācijai, tam ir galvenā loma B šūnu nobriešanā, un tas ir pārspīlēts vairākos B šūnu ļaundabīgos audzējos, tostarp CLL / SLL. BTK ekspresija audzēja šūnās ir saistīta ar paaugstinātu proliferāciju un izdzīvošanu. Kā otrās paaudzes BTK inhibitors acalabrutinibs tika izstrādāts, lai maksimāli palielinātu ietekmi uz BTK un samazinātu mērķa aktivitāti uz TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (epidermas augšanas faktora receptoru) un ITK (interleikīna-2 inducējamo T- šūnu kināze). Pirmās paaudzes BTK inhibitoram ibrutinibam (Imbruvica) trūkst šīs specifikas, kā rezultātā biežāk novēro nelabvēlīgo ietekmi. Papildus CLL / SLL acalabrutinibs ir apstiprināts mantijas šūnu limfomai (MCL). Nacionālā vēža centra tīkla (NCCN) vadlīnijās acalabrutinibs ar obinituzumabu vai bez tā ir CLL / SLL pirmās līnijas terapija, kā arī piemērota lietošanai recidivējošā vai refraktārā (R / R) CLL gadījumā.

 

Acalabrutinibs Ārstēšana (izmanto)

Acalabrutinibu lieto, lai ārstētu cilvēkus ar mantijas šūnu limfomu (MCL; ātri augošs vēzis, kas sākas imūnsistēmas šūnās) un kuri jau ir ārstēti ar vismaz vēl vienu citu ķīmijterapijas medikamentu.

Acalabrutinibu lieto atsevišķi vai kopā ar obinutuzumabu (Gazyva) hroniska limfoleikoze (CLL; vēža veids, kas sākas leikocītos) un mazu limfocītu limfomu (SLL: vēzis kas sākas leikocītos).

Acalabrutinibs ietilpst zāļu klasē, ko sauc par kināzes inhibitoriem. Tas darbojas, bloķējot patoloģiskā proteīna darbību, kas signalizē vēža šūnas vairoties. Tas palīdz apturēt vēža šūnu izplatīšanos.

 

Acalabrutinibs Mehānisms Of Aesošajā

Manteles šūnu limfoma (MCL) ir rets, tomēr agresīvs B šūnu ne-Hodžkina limfomas (NHL) veids ar sliktu prognozi. Pēc tam recidīvs ir bieži sastopams MCL pacientiem un galu galā atspoguļo slimības progresēšanu.

Limfoma rodas, kad imūnsistēmas limfocīti nekontrolējami aug un vairojas. Šādi vēža limfocīti var ceļot uz daudzām ķermeņa daļām, ieskaitot limfmezglus, liesu, kaulu smadzenes, asinis un citus orgānus, kur tie var vairoties un veidot masu (-as), ko sauc par audzēju. Viens no galvenajiem limfocītu veidiem, kas var attīstīties vēža limfomos, ir paša ķermeņa B-limfocīti (B-šūnas).

Brutona tirozīna kināze (BTK) ir B-šūnu antigēna receptoru un citokīnu receptoru ceļu signālmolekula. Šāda BTK signalizācija izraisa B šūnu proliferācijai, tirdzniecībai, ķīmijterapijai un adhēzijai nepieciešamo ceļu aktivāciju.

Acalabrutinibs ir mazas molekulas BTK inhibitors. Gan acalabrutinibs, gan tā aktīvais metabolīts ACP-5862 darbojas, veidojot kovalentu saiti ar cisteīna atlikumu (Cys481) BTK aktīvajā vietā, izraisot BTK fermentatīvās aktivitātes nomākšanu. Rezultātā acalabrutinibs kavē BTK starpniecību aktivizēt lejpus straumes. signālproteīni CD86 un CD69, kas galu galā kavē ļaundabīgo B šūnu proliferāciju un izdzīvošanu.

Tā kā ibrutinibs parasti tiek atzīts par pirmās klases BTK inhibitoru, acalabrutinibs tiek uzskatīts par otrās paaudzes BTK inhibitoru galvenokārt tāpēc, ka tas parāda augstāku BTK selektivitāti un mērķa aktivitātes kavēšanu, vienlaikus nodrošinot daudz lielāku IC50 vai citādi praktiski neinhibējot kināzes aktivitātes ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC un YES1.

Faktiski acalabrutinibs tika racionāli izstrādāts kā spēcīgāks un selektīvāks nekā ibrutinibs, vienlaikus teorētiski parādot mazāk nelabvēlīgu iedarbību, jo zāles ir samazinājušas līdz minimumam paredzēto iedarbību.

AASraw ir profesionāls Acalabrutinib ražotājs.

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai iegūtu informāciju par cenu: Kontaktus mums

 

Kādas ir Acalabrutinib iespējamās blakusparādības?

Acalabrutinibs var izraisīt nopietnas blakusparādības, tostarp:

Ārstējot Acalabrutinib, var rasties nopietnas infekcijas, kas var izraisīt nāvi. Veselības aprūpes sniedzējs var izrakstīt noteiktas zāles, ja jums ir paaugstināts infekciju risks. Nekavējoties pastāstiet savam veselības aprūpes speciālistam, ja Jums ir kādas infekcijas pazīmes vai simptomi, tostarp drudzis, drebuļi vai gripai līdzīgi simptomi.

Asiņošanas problēmas (asiņošana) var rasties ārstēšanas laikā ar Acalabrutinib un var būt nopietnas un izraisīt nāvi. Jūsu asiņošanas risks var palielināties, ja lietojat arī zāles, kas atšķaida asinis. Pastāstiet savam veselības aprūpes speciālistam, ja Jums ir kādas asiņošanas pazīmes vai simptomi, tai skaitā asinis izkārnījumos vai melna izkārnījumos (izskatās kā darva), sārts vai brūns urīns, negaidīta asiņošana vai smaga asiņošana, vai arī jūs nevarat kontrolēt, vemjat asinis vai vemjat izskatās kā kafijas biezumi, klepus asinis vai asins recekļi, reibonis, nespēks, apjukums, runas izmaiņas, ilgstošas ​​galvassāpes vai zilumi vai sarkanas vai violetas ādas pēdas

Asins šūnu skaita samazināšanās. Samazināts asins skaits (balto asins šūnu, trombocītu un sarkano asins šūnu skaits) parasti ir Acalabrutinib, taču tas var būt arī smags. Veselības aprūpes sniedzējam jāveic asins analīzes, lai regulāri pārbaudītu asins daudzumu ārstēšanas laikā ar Acalabrutinib.

Otrais primārais vēzis. Ārstējot Acalabrutinib, cilvēkiem, tostarp ādas vai citu orgānu vēzim, ir bijuši jauni vēži. Ārstēšanas laikā ar Acalabrutinib Jūsu veselības aprūpes speciālists pārbaudīs, vai Jums nav ādas vēža. Izmantojiet aizsardzību pret sauli, kad atrodaties ārpus saules gaismas.

Sirds ritma problēmas (priekškambaru mirdzēšana un priekškambaru plandīšanās) ir bijušas cilvēkiem, kuri ārstēti ar Acalabrutinib. Pastāstiet savam veselības aprūpes speciālistam, ja Jums ir kāda no šīm pazīmēm vai simptomiem: ātra vai neregulāra sirdsdarbība, reibonis, ģībonis, diskomforts krūtīs vai elpas trūkums

Acalabrutiniba visbiežāk sastopamās blakusparādības ir galvassāpes, caureja, sāpes muskuļos un locītavās, augšējo elpceļu infekcija un zilumi.

Šīs nav visas Acalabrutinib iespējamās blakusparādības. Zvaniet savam ārstam, lai saņemtu medicīnisku padomu par blakusparādībām. Jūs varat ziņot par blakusparādībām FDA pa tālruni 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinibs

 

 

Acalabrutinibs VS Ibrutinibs

BTK ir galvenā loma B šūnu receptoru signalizācijas ceļā; acalabrutinibs neatgriezeniski saistās ar BTK un kavē tā darbību. Zāles tika veidotas kā potenciāli selektīvāki BTK inhibitori, mēģinot mazināt dažas ārstēšanu ierobežojošās toksicitātes, kuras bieži novēro ibrutinibs. Saskaņā ar Dr Brown teikto: "Acalabrutinibs ir BTK izvēlētais inhibitors cilvēkiem ar blakusslimībām, īpaši ar sirds problēmām."

Efektivitātes dati starp acalabrutinibu un ibrutinibu izskatās līdzīgi, lai gan pēc ibrutiniba novērošana ir ilgāka, turpināja Dr Brown. Tāpēc galvenā atšķirība starp narkotikām ir to blakusparādību profilos. Gados vecākiem pacientiem ibrutinibs ir sliktāk panesams, un tas ir saistīts ar lielu priekškambaru mirdzēšanas un hipertensijas līmeni. "Acalabrutinibs ir daudz labāk panesams [nekā ibrutinibs], tāpēc es to izmantoju priekšroku, it īpaši vecākiem pacientiem," viņa teica.

Zāļu apstiprinājums CLL, kas piešķirts 2019. gada novembrī, tika balstīts uz drošības un efektivitātes datiem, kas iegūti starpposma analīzēs ELEVATE-TN pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu CLL un ASCEND pētījumā pacientiem ar recidivējošu vai refrakterisku CLL. Abos pētījumos acalabrutinibs dzīvildze bez progresēšanas, salīdzinot ar standarta terapiju, un labvēlīga panesamība. ELEVATE-TN pētījumā akalabrutinibs kombinācijā ar obinutuzumabu un monoterapijas veidā samazināja slimības progresēšanas vai nāves risku attiecīgi par 90% un 80%.

"Pieļaujamība joprojām ir problēma pašreizējā CLL ārstēšanas ainavā, kurai daudzus gadus var būt nepieciešama nepārtraukta terapija," sacīja Džefs Šarmans, MD, Vilametas ielejas pētījumu direktors vēzis Institūts, ASV Onkoloģijas tīkla hematoloģijas pētījumu medicīnas direktors un pētījuma ELEVATE-TN vadošais autors paziņojumā presei. "ELEVATE-TN un ASCEND pētījumos, salīdzinot [acalabrutinibu] ar bieži lietotām ārstēšanas shēmām, [acalabrutinibs] pierādīja klīniski nozīmīgu uzlabošanos bez progresēšanas pacientiem, kas dzīvoja vairākās grupās, vienlaikus saglabājot tā labvēlīgo panesamību un drošības profilu."

 

Pētījums: Acalabrutinibs Par ārstēšanu Hroniska limfoleikoze (CLL)  

(1) Hroniska limfoleikoze (CLL)

Hroniska limfoleikoze (CLL), visizplatītākā pieaugušo leikēmija, ir klonāla neoplazma, kas sastāv no monomorfām mazām nobriedušām B šūnām, kas līdzekspresē CD5 un CD23. Pēdējo gadu laikā CLL ārstēšanas ainava ir dramatiski mainījusies. Zāles, kuru mērķis ir olbaltumvielas B šūnu antigēna receptoru (BCR) ceļā, piemēram, ibrutinibs, ir parādījušas uzlabošanos bez progresēšanas un vispārējā dzīvildze, tostarp pacientiem ar augsta riska slimību. Lai gan šīs zāles ir izmainījušas ārstēšanas paradigmu pacientiem ar CLL, ibrutiniba iedarbību un intensitāti var ierobežot blakusparādību profila un ar ārstēšanu saistītās toksicitātes dēļ. Acalabrutinibs, otrās paaudzes un selektīvāks Bruton's tirozīna kināzes (BTK) inhibitors, tika izstrādāts, lai maksimāli palielinātu efektivitāti, vienlaikus samazinot ar ibrutinibu saistītās nevēlamās blakusparādības, kas tiek uzskatītas par sekundārām ibrutiniba iedarbībai ārpus mērķa. Šajā pārskatā tiks apkopota attīstība, pirmsklīniskā novērtēšana un galvenie klīniskie pētījumi, kas parādīja acalabrutiniba efektivitāti un toksicitāti HLL.

 

(2) Preklīniskie Acalabrutiniba pētījumi CLL

Vairāki preklīniskie pētījumi parādīja acalabrutiniba efektivitāti BTK inhibīcijā. Pārbaudot cilvēka pilnas asinis, acalabrutinibam bija līdzvērtīga BTK inhibīcija, salīdzinot ar ibrutinibu. Tika konstatēts, ka ibrutinibs izraisa paaugstinātu CLL šūnu apoptozi salīdzinājumā ar acalabrutinibu, kas izskaidrojams ar ibrutiniba iedarbību ārpus mērķa. Acalabrutinibam bija mazāka ietekme uz veselām T šūnām, iespējams, tā selektivitātes dēļ, salīdzinot ar ibrutinibu.

Acalabrutiniba pretvēža iedarbība tika novērtēta divos peļu CLL modeļos: TCL1 adoptējošā pārneses modelī un ksenograftētā cilvēka CLL modelī. Tika pierādīts, ka acalabrutinibs kavē BCR signālu, un ārstēšana ar acalabrutinibu bija saistīta ar ievērojamu izdzīvošanas pieaugumu, salīdzinot ar neapstrādātām pelēm (vidēji 81 diena pret 59 dienām, p = 0.02). Acalabrutinibs arī ievērojami samazināja proliferējošās šūnas un kopējo audzēja slogu liesā.

Ir novērtēta arī acalabrutiniba mijiedarbība ar anti-CD20 monoklonālajām antivielām. Ibrutinibs var traucēt vairākus anti-CD20 antivielu darbības mehānismus, kas īpaši inhibē no antivielām atkarīgu šūnu citotoksicitāti un fagocitozi, kas var mazināt to pretaudzēju iedarbību. Golay un citi novērtēja acalabrutiniba ietekmi uz antivielām atkarīgo šūnu citotoksicitāti un fagocitozi. un konstatēja, ka tas netraucēja šos procesus, iespējams, pateicoties acalabrutiniba minimālajai iedarbībai ārpus mērķa. Lai gan acalabrutiniba kombinācija ar anti-CD20 monoklonālo antivielu nav pētīta in vivo modelī, vairākās 2. fāzēs un fāzēs Pašlaik notiek vai ir pabeigti 3 pētījumi, kas parāda acalabrutiniba efektivitāti kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālo antivielu.

Citas acalabrutiniba kombinācijas ir pētītas gan in vitro, gan in vivo modeļos. Peļu CLL modelī acalabrutinibs tika kombinēts ar PI3Kdelta inhibitoru (ACP-319) un parādīja lielāku audzēja proliferācijas, NF-KB signālu un BCL-xL un MCL-1 ekspresijas samazināšanos salīdzinājumā ar monoterapiju. Asins paraugi, kas iegūti no CLL pacientiem kas nav iekļauti klīniskajā pētījumā, tika ārstēti ar acalabrutinibu un venetoklaksu. Tika pierādīts, ka šai kombinācijai ir palielināta apoptoze, salīdzinot ar abām zālēm atsevišķi, kas liecina par sinerģiskām attiecībām, kas ir līdzīgas tām, kādas novērotas ar ibrutinibu un venetoklaksu. Nākamais in vivo eksperiments parādīja ilgstošu izdzīvošanu pelēm, kuras ārstēja gan ar acalabrutinibu, gan ar venetoklaksu, salīdzinot ar abām zālēm atsevišķi.

 

(3) secinājumi

Apkopojot, aprakstītie pētījumi parāda, ka acalabrutinibam ir ievērojama efektivitāte CLL ārstēšanā, kas nav ārstēta un ir recidivējoša refraktāra. Nav skaidrs, vai efektivitāte ir līdzvērtīga vai labāka par ibrutinibu, un tiek turpināti pētījumi, mēģinot turpmāk salīdzināt šos līdzekļus. Lai gan klasiskās ar BTK saistītās toksicitātes, piemēram, asiņošana vai priekškambaru mirdzēšanas gadījumi, ir salīdzinoši reti, acalabrutinibs tai ir unikāls AE profils, īpaši galvassāpes, kas prasa rūpīgu uzraudzību un kompetenci pārvaldībā. Dati no notiekošajiem pētījumiem, kuros novērtētas kombinācijas ar acalabrutinibu, palīdzēs sīkāk noteikt tā nozīmi CLL ārstēšanā. Visbeidzot, ar FDA apstiprinājumu reālā pasaules pieredze ar acalabrutinibu palīdzēs sīkāk noteikt toksicitātes profilu.

AASraw ir profesionāls Acalabrutinib ražotājs.

Lūdzu, noklikšķiniet šeit, lai iegūtu informāciju par cenu: Kontaktus mums

 

atsauces

[1] ASV Pārtikas un zāļu pārvalde. Projekts Orbis: FDA apstiprina acalabrutinibu CLL un SLL. Pieejams vietnē https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Piekļuve 29. gada 2020. aprīlim.

[2] Šarmans JP, Banerji V, Fogliatto LM un citi. ELEVATE-TN: 3. fāzes pētījums par acalabrutinibu kombinācijā ar obinutuzumabu vai atsevišķi pret obinutuzumabu plus hlorambucilu pacientiem ar hronisku neārstētu hronisku limfoleikozi. Asinis 2019; 134 (1. papildinājums): 31.

[3] AstraZeneca paziņojums presei. ASV apstiprināta pieaugušo pacientu hroniskas limfoleikozes leikēmija. Pieejams vietnē https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Piekļuve 29. gada 2020. aprīlim.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R et al. Obinutuzumabs plus hlorambucils pacientiem ar CLL un līdzāspastāvošiem apstākļiem. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B un citi. Randomizēts 2. fāzes pētījums, kurā salīdzināja acalabrutinibu ar obinutuzumabu vai bez tā, agrīnā stadijas augsta riska pacientu ar hronisku limfocītu leikēmiju (HLL) vai mazas limfocitāras limfomas (SLL) ārstēšanā. Asinis. 2019; 134 (papildinājums_1): 4306. doi: 10.1182 / asinis-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J un citi. Acalabrutiniba farmakodinamiskā novērtēšana pacientiem ar recidīvu / refraktāriem un iepriekš neārstētiem pacientiem ar hronisku limfocītisku leikēmiju (HLL) 1/2 fāzes pētījumā ACE-CL-001. Asinis. 2017; 130 (1. papildinājums): 1741. doi: 10.1182 / asinis. V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Bērds JC, Brauns JR, O'Braiens S u.c. Ibrutinibs pret ofatumumabu iepriekš ārstētas hroniskas limfoīdās leikēmijas gadījumā. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS un citi. Brutona tirozīna kināzes (BTK) funkcija ir svarīga hroniskas limfoleikozes (HLL) attīstībai un paplašināšanai. Asinis. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Hroniska limfoleikoze. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Pirmās līnijas ibrutiniba ilgstoša efektivitāte un detalizēta klīniskā novērošana gados vecākiem pacientiem ar hronisku limfoleikozi: pagarināts 3. fāzes rezultāts ir RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / hematols.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU un citi. Brutona tirozīna kināzes (BTK) inhibitors ACP-196 pierāda klīnisko aktivitāti divos peles hroniskas limfoleikozes modeļos. Asinis. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / asinis. V126.23.2920.2920.

 

 

1 patīk
2059 Skatīts

Jūs varat arī patīk

Komentāri ir slēgti.